重要

2006年12月

一医薬品の適正使用に欠かせない情報です｡必ずお読みください。−

リツキサン注１０ ｍｇ/ｍＬ安全性情報報

［発売元］中外製薬株式会社

Ｂ型肝炎ウイルスキャリアにおける劇症肝炎について

　　 リツキサン注１０mg/mＬ（リツキシマブ（遺伝子組換え)）による Ｂ型肝炎再燃の副作用につきましては、２００４年１１月に添付文書の改訂を行い、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項に「 Ｂ型肝炎ウイルス感染のある患者又はその疑いのある患者」への注意と「 Ｂ型肝炎が再燃し、肝不全により死亡に至った例が報告されている」旨を追記して適正使用のご案内を行って参りました。
　　 しかしながら、添付文書改訂後も Ｂ型肝炎の再燃症例が１８例報告され、そのうち劇症肝炎が９例、死亡例が８例報告されたことから、「警告」の欄に「Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者で、本剤の治療期間中又は治療終了後に、劇症肝炎又は肝炎の増悪、肝不全による死亡例が報告されている。」を追記するなど、 Ｂ型肝炎ウイルスキャリアに対する更なる注意をお願いすることとしました（平成１８年１２月２１日付厚生労(動省医薬食品局安全対策課長通知)。
　　 なお、販売開始（2001年９月）後６か月間実施した全例の使用成績調査２,５７５例中、 Ｂ型肝炎ウイルスキャリア等は６２例（2.49,6）で、うち１５例（15/62＝24.2％）に肝炎、肝機能障害等が発現していました。

本剤のご使用にあたっては、以下の事項にご留意ください。

１．肝機能検査値等のモニタリングを行ってください。 　 本剤の投与により、 Ｂ型肝炎ウイルスキャリアにおいて、劇症肝炎又は肝炎の増悪､肝不全により死亡に至った症例が報告されておりますので、本剤の治療期間中のみならず、治療終了後も継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行ってください。 　 なお、投与開始前に ＨＢｓ抗原陰性の患者に対して、本剤を投与した場合においても、 Ｂ型肝炎ウイルスによる劇症肝炎を発症し､死亡に至った症例が報告されておりますのでご注意ください。 ２. 異常を認めたら直ちに抗ウイルス剤を投与してください。 　 肝機能検査値等の異常を認め､肝炎ウイルスマーカーの検査で Ｂ型肝炎ウイルスの増殖が認められた場合は、本剤の投与を中止し、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行ってください。

「使用上の注意」の改訂内容及びお問合せ先に関しましては、４ページをご参照ください。

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ＨＢｓ抗原(＋)、ＨＢｓ抗体(−)の４０代男性の非ホジキンリンパ腫に投与され、終了 ９４日後に全身倦怠感、食欲不振、ＡＳＴ：2358U、 ＡＬＴ：3106Ｕを伴う著明な肝機能異常が出現。死亡 ＨＢＳ抗原陰性キャリアの６０代男性の悪性リンパ腫に投与され、終了２ヵ月後に倦怠感、食欲不振、尿の黄染を伴う肝機能障害が出現。回復 ◎安全対策として、「警告」の欄に「Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者で、本剤の治療期間中又は治療終了後に、劇症肝炎又は肝炎の増悪、肝不全による死亡例が報告されている。」を追記し、『使用にあたっては、１．肝機能検査値等のモニタリングを行う。２. 異常を認めたら直ちに抗ウイルス剤を投与』をお願いする旨の『安全性情報』を配布して注意喚起された。

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［症例概要］

症例１

４０代男性 非ホジキンリンパ腫 ［HBVｷｬﾘｱ］ [脂肪肝］	600mg ３回 転帰： 死亡	非ホジキンリンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma）、臨床病期：I、 既往歴：４５歳時 心筋梗塞にてバイパス手術施行、家族歴：母、弟、妹が HBVキャリア
		投与 ３８日前	右精巣腫瘍にて摘出術施行｡病理結果にて右精巣悪性リンパ腫診断。
		投与１６日前	ＨＢｓ抗原(＋)、 ＨＢｓ抗体(−)、 ＨＢｃ抗体(＋)、 HBe抗原(−)、 ＨＢｅ 抗体(＋)、 HBV-DNA：3.9LGE/mL･腹部 ＵＳにて脂肪肝を認める。
		投与１日前	AST:30U、 ＡＬＴ：114U･
		投与１日目	リツキサン+THP−ＣＯＰ療法（塩酸ピラルビシン、硫酸ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン)１コース目施行。
		投与１３日目	リツキサン+THP-COP療法２コース目施行。
		投与２７日目	リツキサン+THP-COP療法３コース目施行。 ＡＳＴ：３０U、 ＡＬＴ:８１U･ （本剤投与終了）
		終了１１日後	再発防止のため、左睾丸に放射線療法開始(計４０Gy)。
		終了 ４２日後	放射線療法終了し、退院。
		終了 ７５日後	外来再診時、 AST:55U、 ＡＬＴ：136Ｕ
		終了 ９４日後	全身倦怠感、食欲不振のため救急外来受診。 ＡＳＴ：2358U、 ＡＬＴ：3106Ｕと著明な肝機能異常を認め、同日入院。 Ｂ型肝炎の急性増悪による重症肝炎と診断。 Ｇ−Ｉ療法、ラミブジン200mg/日投与開始。
		終了 ９８日後	ＡＳＴ：7073U、 ＡＬＴ：5151Ｕと上昇し、 ＰＴ：20.5%と低値になる。 ステロイドパルス療法施行。
		終了１０１日後	ＡＳＴ：1888U、 ＡＬＴ：3150Ｕに改善したが、肝性脳症�U度出現。劇症肝炎に移行、同日より血漿交換、 CHDF開始｡
		終了１０６日後	死亡 死因：劇症肝炎 剖検所見：肝萎縮と小黄白斑の壊死像をびまん性に認める。
項目 投与 １６日前 投与 １日前 投与 ２７日目 終了 １１日後 終了 ７５日後 終了 ９４日後 終了 ９５日後 終了 ９８日後 終了 １０１日後 ｱﾙﾌﾞﾐﾝ(ｇ/dL） - 3.8 4.2 3.9 4.6 4.0 - - 3.6 T-Bil(mg/dL） - 0.42 - - - - - - - AST(U） - 30 30 14 55 2358 2915 7073 1888 ALT(U） - 114 81 41 136 3106 3343 5151 3150 LDH(IU） - 175 189 154 - - - 2072 - PT(％） - - - - - - - 20.5 - HBS抗原 　（+） - - - - - - - - HBs抗体 　（-） - - - - - - - - HBc抗体 　（+） - - - - - - - - HBe抗原 　（-） - - - - - 　（-） - - HBe抗体 　（+） - - - - - 　（+） - - HBV-DNA(LGE/mL) 3.9 - - - - - ＞8.7 - -
併用薬：塩酸ピラルビシン、硫酸ビンクリスチン、シクロホスフアミド、プレドニゾロン

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症例２

６０代男性 悪性リンパ腫(MALT型） ［糖尿病］ ［高血圧］	740mg ５回 転帰： 死亡	悪性リンパ腫（MALT型）、既往歴、家族歴に肝疾患なし
		投与 約４年前	左涙腺 MAlLTリンパ腫にて切除術。
		投与 約１年前	全身のリンパ節での ＭＡＬＴリンパ腫再発のため、 ＣＯＰ療法（シクロホスフアミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾロン）６コース施行。
		投与 ２８日前	ＭＡＬＴリンパ腫再燃のため ＣＨＯ療法（シクロホスフアミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン）開始。
		投与 ２５日前	ＨＢＳ抗原(−)。
		投与 １日目	リツキサン投与開始（R-CHO療法として）。
		投与 １００日目	リツキサン５回目投与。 （本剤投与終了）
		終了 １日後	CHO療法６コース目施行。
		終了 ２ヵ月後	倦怠感、食欲不振、尿の黄染が認められる。
		終了 ６５日後	血液検査にて肝機能障害認める（AST：5760U、 ALT:4310U、ALP:432U、 T-Bil:8.7mg/dL）。 ＣＴ上明らかな ＭＡＬＴリンパ腫の再発はみられなかったが、 ＨＢＳ抗原(＋)、 ＨＢＳ抗体(−)、 HBC抗体(＋)、 HBe抗原(−)、 HBe抗体（＋)、 HBV-DNA：８．６LGE/mLと ＨＢＳ抗原陰性キャリアからの急性発症と判断。 ラミブジン、ステロイドパルスによる治療を開始
		終了 ７５日後	肝機能障害が徐々に進行し、血漿交換開始。
		終了 ７６日後	HBV-DNA:5.2LGE/､L、 AST:412U、 ALT:482U、 T-Bil:20.1mg/dL、ＰＴ:35%、 NH3:76μg/dL。
		終了 ７９日後	意識障害認める。
		終了 ８０日後	持続透析開始したが改善見られず。
		終了 ８５日後	死亡。 死因：劇症Ｂ型肝炎 剖検所見:肝萎縮､胆汁うっ滞があり､出血症状が散在していた｡
項目 投与 ２５日前 投与 １日目 投与 ３１日目 投与 ７８日目 終了 ２０日後 終了 ６５日後 終了 ７１日後 終了 ７６日後 終了 ８０日後 終了 ８５日後 アルブミン（g/dL） 4.7 4.2 4.3 3.7 - - 3.2 3.0 - - T-Bil(mg/dL） 0.6 0.3 0.6 0.7 0.3 8.7 13.8 20.1 15.0 23.0 AST(U） 19 14 19 21 25 5760 596 412 118 81 ALT(U） 25 19 25 19 34 4310 1267 482 114 63 Al-P(U） 132 137 132 178 211 432 576 298 246 216 LDH(IU） 161 119 161 141 155 1505 359 368 341 705 APTT(sec) 30.4 - - - - 37.9 - - - 42.8 ＰＴ(%） 101.8 - - - - 46.7 - 35.0 34.7 22.0 NH3(μｇ/dL) - - - - - 36 - 76 88 73 HBs抗原 （-） - （-） - - （+） - - - - HBｓ抗体 - - - - - （-） - - - - HBｃ抗体 - - - - - （+） - - HBe抗原 - - - - - （-） - - - - HBe抗体 - - - - - （+） - - - - HBV-DNA(LGE/mL) - - - - - 8.6 - 5.2 - -
併用薬：シクロホスフアミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、カンデサルタンシレキセチル、ボグリボース、メコバラミン

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お問合せ先：中外製薬株式会社　医薬情報センター 　　　　　　〒103-8324 束京都中央区日i本橋室町2-1-1 　　　　　　TEL 0120-189706 　　　　　　FAX O120-189705

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